周四两市股指略有高开，随后市场抛压涌现，股指快速调整，个股再现恐慌走势，空方力量宣泄过后市场企稳反弹，个股止住颓势多方展开反击，三大股指相继翻红，个股上涨家数也逐渐增多，临近午盘时证券板块发力，带领股指快速上涨，午后股指震荡回落，创业板指翻绿，最终三大股指涨跌互现，沪指报3123.11点，上涨0.50%，深成指报11206.82点，上涨0.57%，创业板指报2321.13点，下跌0.19%。在周三国务院释放重磅利好的情况下，周四市场先抑后扬实现了V形反转，尤其是证券板块的突然发力对于市场注入了剂强心针，美中不足是成交量虽较上一交易日放大608亿但整体依旧位于万亿以下，而且北上资金也没有呈现净买入状态。加之，市场也呈现板块热点快速轮动的特征。所以接下来需要观察的补量的情况。同时也要留意能否出现具备赚钱效应的持续性主线。从盘面看，行业板块涨多跌少，煤炭、军工、证券板块涨幅居前。由于全球煤炭需求刚性显现，发达国家煤炭需求触底反弹，印度、越南、印尼等南亚、东南亚国家用电量处于高速增长阶段。我国在产业结构升级与居民生活水平提升的背景下，虽然风、光等新型电源在整体电力系统中占比提升，但新型能源的供给中短期难以覆盖巨大的能源需求增量。由此可以预见，新能源还有极大的发展空间。萝卜君认为，利好政策的推进和落实还需要时间，尤其是宽货币到宽信用的转向还需要多次的渗透，所以预计有好的变化也到6月份了。而当前市场连续反弹之后，可能进入新的政策空窗期，加上中报业绩整体预期不佳，还是要对当前的反弹降低预期。因此，4月底以来的超跌反弹，仍可定义为超跌反弹，这里的反弹，主要还是政策不断加码之下，对于悲观预期的修复。技术上看，上证指数探底回升后维持震荡格局，分时上黄白二线携手表现说明权重和题材步调一致。沪指日线上重回3100点上方并突破5日线，短期均线也形成多头发散的格局。接下来需要观察3150附近的突破情况，若不能有效突破预计还会有所反复。创业板指相对弱势，日线上仍面临5日和13日均线压制，后续想要重回反弹格局还需注意能否放量进行化解。指标上看，沪指日线图上MACD红柱继续小幅缩短，KDJ三线死叉仍在，J线回升到+59，进入强势区；DMA指标金叉发散上行，说明短期反弹趋势仍在；从均线系统看沪指再度回踩30日线之后收复5日线，周五会对股指构成些牵引，但下档10、20日线持续上行且30日线下行逐步趋缓，大盘仍将上行持续向上拓展的空间，但10周线下行阻隔，强化了半分位3150点附近压力。综合研判：上下震荡，缓慢上攻。昨天有粉丝问我，关于创新药和CRO的逻辑，萝卜君看了很多资料，给大家又发现一种小众医学技术——靶向蛋白降解技术，我觉得很值得给大家讲下这个潜在机会。在传统的小分子抑制剂开发过程中，这种抑制剂和疾病相关的目标蛋白质很难相互作用，也就达不到治疗疾病的目的。究其原因，往往有3点，一是病毒的活性位点太多，导致单一的小分子很难发挥功能，二是分子的位点太浅，结合能力也差，三是蛋白质表面太平，没有小分子的结合位点。靶向蛋白降解技术（PROTAC）的出现就可以解决上面的一系列问题，它的本质是有一个双功能的小分子，它包括两个功能配体和中间的连接子。其中一个配体负责结合目标蛋白（POI），另一个配体负责结合泛素连接酶（E3）。当PROTAC两端同时结合上目标蛋白和E3时，目标蛋白就会被加上泛素化的标签，进而被泛素-蛋白酶体系统降解。而且，剩下的PROTAC还能够多次循环发挥作用。不同于传统小分子药物和目标蛋白“一对一” 的作用关系，PROTAC 和目标蛋白以“一对多”的方式发挥作用，效率也就更高。这里，小分子类E3配体的发现，可以说是PROTAC从理论走向临床的转折点。
早期是用多肽作为配体，结合E3，但多肽本身就不稳定，分子量还大，在体内代谢缓慢，进入细胞困难，所以这个成药性也受到限制。为了解决上述问题，人们陆续开发了很多小分子配体，这种全小分子PROTAC，不仅可以保持小分子药物的低生产成本，高利用度，还能够解决“不可成药”的问题。这些特点吸引来自产业界的开发兴趣，不断探索其临床应用前景。自2013年起，很多公司相继成立，都专注于该技术的开发，默克、基因泰克、辉瑞、诺华、勃林格殷格翰等制药巨头也纷纷布局这一领域。但是在2020年以前，有四个问题迟迟未能回答，就像是悬在所有开发者头顶上的达摩克斯之剑：PROTAC在人体内是否安全？是否能在人体内准确作用于靶点？是否具有治疗效果？是否保留了小分子药物的动力学特性？这都是未知的。为什么说是2020年以前，因为在2019年，行业龙头 Arvinas，将这项技术进入临床，其中的技术细分一个是ARV-110，一个是ARV-471，在之后得到的临床数据，均对上面的四个问题都给出了明确且肯定的答复，这在当时是各振奋人心的消息，大家对其研究和临床开发更有热情了。据统计，前列腺癌是美国男性致死率第二高的癌症，雄激素受体的活性是前列腺癌的主要驱动因素，所以一线的治疗方式是“抗雄激素疗法”——降低雄激素水平或者阻断雄激素受体。然而这种“抗雄激素疗法”对 15~25%的患者无效，这部分患者是处于无药可治的被动局面，在这样的情况下，该技术就进入临床试验，使用方式是每日口服一次。临床1期是口服420mg，这是安全的，此后2期也沿用这个剂量。效果呢，就是在7名试验患者中，有6名患者的肿瘤减小，2名患者达到部分缓解。之后的3期计划在今年年底开展。ARV-471是用于治疗ER+/HER2-乳腺癌！
目前患者也是每日口服一次用药，剂量爬坡实验中，700mg没有观察到剂量限制毒性。效果是：在评估的47名入组患者中，19名临床获益，包括部分缓解和病情稳定，获益率为 40%，其中3名患者部分缓解。虽然第一批进入临床阶段的PROTAC管线大多数选择了癌症作为适应症，但是理论上PROTAC能够降解任何靶点，其潜力远不止于此。
这类管线中还有两类降解剂，BTK降解剂NX-5948和IRAK4降解剂KT-474，说它俩可以用于治疗各类免疫炎症，比如类风湿性关节炎。根据公开披露的信息，中国已经进入临床的10条蛋白降解管线中：有3条选择了分子胶水路线，另外7条管线均为PROTAC。这10款进入临床的药物中，8款药物的适应症集中于癌症，1款针对自身免疫病，1款针对雄激素脱发、痤疮。在这一波席卷全球的靶向蛋白降解药物开发热潮中，有8家中国新药公司出现在国际最前沿、显得格外亮眼，其中包括4家上市公司。
康朴生物、珃诺生物的管线已经推进到临床1/2期，与国际PROTAC龙头Arvinas处于同一阶段。此外，还有6家公司的管线推进到临床1期，分别是冰洲石生物、百济神州、海创药业、海思科和正大天晴等。其中冰洲石生物科技研究的既可以治疗前列腺癌，又可以治疗乳腺癌。国内公司在PROTAC国际竞争中勇立潮头。萝卜君认为，在全球的靶向蛋白降解药物开发热潮中，建议关注正在积极布局PROTAC的上市公司，包括海创药业-U、百济神州-U、恒瑞医药、海思科等。海创药业的HP518，对AR依赖的前列腺癌细胞系有优异的抑癌活性，在前列腺癌动物模型上展现了优异的药效。目前，HP518正在澳大利亚开展I期临床试验。恒瑞医药关注技术前沿，较早介入PROTAC进行技术储备，目前已经公开三个PROTAC相关专利。此外，根据恒瑞医药21年年报，公司已建立PROTAC平台，拟将PROTAC技术运用到乳腺癌及其他治疗领域，并于公司管线中的药物进行联用。目前，一个分子正在申报临床，标志着公司已正式进入蛋白降解研发领域。说了这么多机会，最后大家也要知道，创新药管线的研发周期长，投入高，研发进度可能出现推迟，影响行业发展。还有，据统计，创新药研发存在较高失败风险，若研发失败，可能会对创新药企业的业绩和长期价值产生影响，这都是我们需要关注的点。免责声明：本文仅为对历史数据的客观分析，不构成任何投资建议，不对用户依据本文做出的任何决策承担责任
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